Tổng quan về Viêm âm đạo
Viêm âm đạo là một thuật ngữ rộng bao gồm một loạt các rối loạn phụ khoa đặc trưng bởi nhiễm trùng niêm mạc âm đạo, viêm âm hộ và thay đổi hệ vi sinh âm đạo bình thường. Các vi sinh vật nội sinh hoặc/và ngoại sinh có thể gây ra các triệu chứng âm đạo khác nhau như tiết dịch bất thường, đau, khó tiểu, giao hợp đau, phù cục bộ và đỏ. Hơn nữa, những thay đổi sinh lý trong môi trường âm đạo bị ảnh hưởng bởi viêm âm đạo có liên quan đến khả năng nhiễm HIV và các bệnh lây truyền qua đường tình dục khác. ( 1 )
Các dạng viêm âm đạo nhiễm trùng phổ biến nhất bao gồm viêm âm đạo do vi khuẩn, nhiễm nấm candida âm hộ và nhiễm trichomonas. Nhiễm trùng nội sinh (được gọi là viêm âm đạo không đặc hiệu) là do hệ vi khuẩn âm đạo bình thường gây ra, chẳng hạn như trực khuẩn gram âm kỵ khí, cầu khuẩn gram âm và gram dương kỵ khí. ( 2 )
Hiện nay, liệu pháp chống nhiễm trùng thường được chỉ định cho bệnh viêm âm đạo truyền nhiễm hoặc viêm âm đạo hỗn hợp. Tuy nhiên, điều trị bằng kháng sinh cũng ảnh hưởng đến Lactobacilli âm đạo, việc bảo vệ môi trường vi mô âm đạo và có thể gây nhiễm nấm âm hộ, viêm âm đạo tái phát thường xuyên hoặc các tác dụng phụ khác như nhức đầu, buồn nôn, tiêu chảy, đau bụng kinh hoặc ngứa âm đạo. ( 3 )
Các triệu chứng âm đạo tái phát ảnh hưởng tiêu cực đến chất lượng cuộc sống của bệnh nhân về sự khó chịu và đau đớn, hoạt động nghề nghiệp, chức năng tình dục và hình ảnh bản thân. ( 4 ) Đồng nhiễm thường gặp trong viêm âm đạo, khiến việc chẩn đoán và điều trị chính xác trở nên rất khó khăn, do thực tế là sự tương tác giữa nhiều vi khuẩn và màng sinh học hỗn hợp gây ra thất bại điều trị, tái phát và tái nhiễm. Hơn 20% trường hợp viêm âm đạo truyền nhiễm có thể có lẫn lộn. ( 5 , 6 )
Trong những năm qua, chứng rối loạn phụ khoa đầy thách thức này thường bị cộng đồng y tế bỏ qua hoặc chỉ coi đó chỉ là một phiền toái nhỏ đối với phụ nữ, do đó chưa có tiêu chuẩn chăm sóc nào được xác định cho bất kỳ loại viêm âm đạo nào. ( 7 , 8 )
Viêm âm đạo do vi khuẩn được báo cáo trong y văn là bệnh nhiễm trùng âm đạo phổ biến nhất, chiếm khoảng 50% tổng số trường hợp nhiễm trùng âm đạo. ( 9 ) Hầu hết các bệnh nhân có triệu chứng đều tự điều trị trước khi nhờ chuyên gia y tế đánh giá, bởi vì các liệu pháp bổ sung, thay thế và thuốc không kê đơn có sẵn ở nhiều mức độ khác nhau. ( 10 , 11 ) Việc ngăn ngừa nhiễm trùng nên bao gồm tránh sử dụng kháng sinh lâu dài và chống chỉ định rõ ràng với việc thụt rửa âm đạo thường xuyên. ( 12 ) Việc tái phát bệnh viêm âm đạo thực sự rất thường xuyên và có thể bao gồm bốn đợt trở lên trong một năm. ( 13 – 15 )
Viêm âm đạo không nhiễm trùng (như viêm teo âm đạo, viêm âm đạo kích ứng và viêm) ít phổ biến hơn và chiếm dưới 10% tổng số trường hợp nhiễm trùng âm đạo. ( 8 , 16 ) Viêm âm đạo do dị ứng/kích ứng là do dị ứng với thuốc xịt âm đạo, thụt rửa âm đạo, chất diệt tinh trùng, xà phòng, chất tẩy rửa hoặc chất làm mềm vải. Những sản phẩm này có thể gây ra các triệu chứng cụ thể ở âm đạo như nóng rát, ngứa và tiết dịch, ngay cả khi không bị nhiễm trùng. Kích ứng âm đạo (hoặc teo âm đạo) do nồng độ estrogen giảm tự nhiên có thể xuất hiện trong thời gian cho con bú và sau khi mãn kinh. ( 17 )
NGUYÊN LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP
Cerviron ® là thiết bị y tế do PFC Pharma Manufacturing SL sản xuất và được bào chế theo Quy định Châu Âu 2017/745 về Thiết bị Y tế.
Cerviron ® có thành phần phức tạp bao gồm Bismuth subgallate và các thành phần từ tự nhiên – hexylresorcinol, collagen, officinalis, Hydrastis canadensis, Thymus Vulgaris extract và Curcuma longa. Hướng dẫn sử dụng chỉ rõ lĩnh vực sử dụng của nó là sản phẩm bổ trợ trong điều trị viêm âm hộ âm hộ cấp tính và mãn tính do nguyên nhân cơ học, gây ra bởi sự thay đổi độ pH âm đạo và thay đổi hệ vi khuẩn âm đạo và các tổn thương cổ tử cung có nguồn gốc cơ học.
Cerviron ® ovules là thiết bị y tế mang nhãn hiệu CE có mặt trên thị trường Châu Âu và Trung Đông ở các quốc gia sau: Albania, Latvia, Lithuania, Estonia, Kosovo, Montenegro, Romania, Kuwait và Các Tiểu vương quốc Ả Rập Thống nhất. Thiết bị y tế này có tác dụng trị liệu cục bộ, được chỉ định trong điều trị viêm âm đạo teo, hiếu khí và chấn thương, cũng như điều trị các tổn thương cổ tử cung.
Cuộc điều tra hiện tại được thiết kế như một nghiên cứu bằng chứng thực tế với mục đích chính là đánh giá hiệu quả và khả năng dung nạp của noãn Cerviron ® trong điều trị và quản lý các loại viêm âm hộ khác nhau. Nghiên cứu thu thập dữ liệu lâm sàng từ 28 cơ sở lâm sàng chuyên khoa phụ khoa khác nhau. Nghiên cứu được thực hiện từ ngày 20 tháng 5 năm 2021 đến ngày 31 tháng 8 năm 2021.
Mục tiêu chính của nghiên cứu này là đánh giá khả năng dung nạp của noãn Cerviron ® trong việc kiểm soát các loại viêm âm hộ khác nhau, đồng thời xác nhận hiệu quả của nó cả trong việc giảm triệu chứng và như một thiết bị thân thiện với người dùng. Mục tiêu thứ yếu của nghiên cứu này là đánh giá hiệu suất của thiết bị y tế bằng khám lâm sàng và mức độ hài lòng của bệnh nhân. Biểu đồ y tế của bệnh nhân được điều trị bằng Cerviron ® trong ít nhất ba tháng đã được phân tích.
Dân số nghiên cứu
Dữ liệu của 111 phụ nữ trong độ tuổi từ 20 – 70 đã được phân tích, 71 người trong số họ được điều trị bằng Cerviron® dưới dạng đơn trị liệu và 40 người sử dụng Cerviron® như phương pháp điều trị hỗ trợ kết hợp với liệu pháp kháng sinh. Tiêu chí thu nhận bao gồm những người tham gia được chẩn đoán viêm âm đạo và có triệu chứng cụ thể.
Các triệu chứng sau đây được ghi lại trong biểu đồ y tế: Huyết trắng, ngứa âm đạo, đau và cảm giác căng thẳng, cảm giác nóng rát âm đạo, ban đỏ, dịch tiết âm đạo có mùi bất thường, khó tiểu và giao hợp đau. Tỷ lệ lưu hành viêm âm hộ và viêm âm đạo do vi khuẩn lần lượt là 89,191% (99/111) và 10,81% (12/111).
Cuộc điều tra này được thực hiện theo Nhóm điều phối thiết bị y tế MDCG 2020-7 Các yêu cầu theo dõi lâm sàng sau khi đưa ra thị trường, Quy định về thiết bị y tế (EU) 2017/745 và Nghiên cứu thiết bị y tế cho đối tượng con người – Thực hành lâm sàng tốt, ISO 14155: 2020.
Liều dùng CERVIRON®: 01 viên/ngày x 10-15 ngày/ tháng x 3 tháng. Đánh giá hiệu quả sau 30 ngày, 60 ngày, 90 ngày sử dụng.
KẾT QUẢ
Mục tiêu chính bao gồm số lượng các phản ứng bất lợi có thể xảy ra trong quá trình điều trị. Mục tiêu hiệu suất phụ bao gồm cải thiện khía cạnh tiết dịch âm đạo (bình thường/bất thường), có/không có vết nóng rát và/hoặc đau âm đạo, mùi hôi, có/không có kích ứng âm đạo và thay đổi giá trị pH âm đạo.
1. Tiết dịch âm đạo bất thường
Khi sử dụng trứng Cerviron® đơn trị liệu để giảm triệu chứng âm đạo, kết quả cho thấy 80,85% không có triệu chứng, 10,64% thay đổi nhẹ, 8,51% thay đổi vừa phải và không có bệnh nhân nào có triệu chứng như trước điều trị. Sự thay đổi dịch tiết âm đạo được đánh giá ở những người tham gia được điều trị bằng đơn trị liệu so với Cerviron® bằng các liệu pháp chống nhiễm trùng bổ sung
Trong đơn trị liệu, trong số 55 bệnh nhân được đánh giá ở lần khám thứ hai, 43,64% có dịch tiết âm đạo bình thường và 50,91% đánh giá triệu chứng là dịch tiết bất thường nhẹ. Tại Lần khám thứ 3, 88,46% người tham gia có dịch tiết âm đạo bình thường, 9,62% có dịch tiết âm đạo nhẹ và chỉ 1,92% có dịch tiết âm đạo bất thường ở mức độ vừa phải. Là điều trị bổ trợ, noãn Cerviron ® hoạt động tốt, tại Visit 88,57% người tham gia có dịch tiết âm đạo bình thường, 5,71% ghi nhận dịch tiết âm đạo nhẹ và chỉ 2,86% ghi nhận thay đổi vừa phải hoặc không thay đổi.
2. Đau rát và/hoặc đau âm đạo
Sau 90 ngày, đánh giá triệu chứng (đau rát và/hoặc đau âm đạo) được thực hiện cho 96 bệnh nhân và 28,13% nhận thấy cơn đau rát/âm đạo đã biến mất, 70,83% ghi nhận những thay đổi thuận lợi về triệu chứng (cảm giác nhẹ hoặc trung bình) và chỉ có 1,04% còn triệu chứng như trước điều trị. Ở lần khám thứ hai, trong số 93 người tham gia được đánh giá, 68,82% cho biết không đau âm đạo, 24,73% cho biết đau nhẹ và 6,45% cho biết đau vừa phải. Ở lần khám cuối cùng, 96,55% trong số tất cả những người tham gia được đánh giá cho biết không bị đau/rát âm đạo và 1,15% cho biết các triệu chứng nhẹ, trung bình hoặc tương tự như trước điều trị. Hình 3 mô tả đánh giá dịch tiết âm đạo được thực hiện ở Lần khám 1, Lần khám 2 và Lần khám 3.
Một so sánh giữa những người tham gia được điều trị bằng đơn trị liệu với những người tham gia được điều trị bằng Cerviron ® như điều trị bổ trợ đã được thực hiện, như minh họa trong hình 4 . Khi áp dụng dưới dạng đơn trị liệu, 96,30% người tham gia cho biết không bị đau hoặc rát âm đạo và 1,85% có các triệu chứng nhẹ hoặc trung bình sau 90 ngày điều trị, trong khi khi sử dụng Cerviron ® kết hợp với điều trị bằng kháng sinh, 94,12% cho biết không bị đau âm đạo/ nóng rát và chỉ có 2,94% có triệu chứng trước điều trị.
3. Kích ứng âm đạo
Chín mươi hai bệnh nhân được đánh giá về tình trạng kích ứng âm đạo trong lần khám đầu tiên. Sau 90 ngày điều trị, 42,39% cho biết các triệu chứng đã thuyên giảm, trong khi các triệu chứng ở mức độ nhẹ ở 42,39% và ở mức trung bình là 15,22%. Tại Lần khám thứ 2, 72,63% trong số 95 người tham gia cho biết không bị kích ứng âm đạo, 22,11% đánh giá các triệu chứng là nhẹ và 4,21% đánh giá là ở mức trung bình. Sự cải thiện đáng kể đã được nhận thấy ở lần khám cuối cùng sau 3 tháng điều trị bằng noãn Cerviron ® , với 96,55% trong số 87 phụ nữ ghi nhận không bị kích ứng âm đạo. Chỉ 2,30% bị viêm nhẹ và 1,15% còn lại các triệu chứng trước điều trị, như trong hình 5 .
Đơn trị liệu
Sau 60 ngày, 67,80% người tham gia cho biết không bị kích ứng âm đạo, 25,42% người tham gia đánh giá các triệu chứng là nhẹ và 5,08% người tham gia đánh giá là ở mức vừa phải. Sự cải thiện đáng kể đã được nhận thấy ở lần khám cuối cùng sau 3 tháng dùng đơn trị liệu Cerviron ® , như sau: trong 54 người tham gia được đánh giá, 98,15% cho biết không bị kích ứng âm đạo và 1,85% cho biết chỉ bị kích ứng nhẹ.
Điều trị bổ trợ
Ba mươi bốn bệnh nhân được đánh giá về tình trạng kích ứng âm đạo trong lần khám đầu tiên, với 47,06% cho biết không có triệu chứng này, trong khi 14,71% và 35,29% cho biết triệu chứng này ở mức độ nhẹ hoặc trung bình. Ở lần thăm khám thứ 2, 78,38% trong số 37 người tham gia cho biết không bị kích ứng âm đạo, 16,22% đánh giá các triệu chứng là nhẹ và 2,70% đánh giá là vừa phải. Sự cải thiện đáng kể đã được nhận thấy ở lần khám cuối cùng sau 3 tháng điều trị khi 91,18% trong số 34 người tham gia cho biết không bị kích ứng âm đạo. Trong một tỷ lệ nhỏ 2,94%, kích ứng vẫn không thay đổi. Hình 6 cho thấy hiệu quả của noãn Cerviron ® khi đơn trị liệu (trái) so với noãn Cerviron ® dưới dạng điều trị bổ trợ (phải) trong việc giảm kích ứng âm đạo.
4. Mùi bất thường
Đánh giá triệu chứng này được đánh giá trên 89 bệnh nhân trước khi bắt đầu điều trị và kết quả được trình bày dưới đây: 55,06% không có mùi bất thường, 29,21% có mùi hơi bất thường và 14,61% có mùi bất thường vừa phải. Sau 30 ngày, 83 phụ nữ được đánh giá và 77,11% hết triệu chứng, trong khi 18,07% có mùi nhẹ và 4,82% có mùi vừa phải. Sau ba tháng, 81 bệnh nhân được khám và 96,30% không có mùi bất thường và 1,23% đánh giá các triệu chứng của họ là nhẹ, trung bình hoặc không thay đổi.
Đơn trị liệu
Việc đánh giá sự hiện diện mùi bất thường được đánh giá cho 58 bệnh nhân trong lần khám đầu tiên như sau: 50,00% mùi bình thường, 32,76% mùi bất thường nhẹ và 15,52% mùi bất thường vừa phải. Ở lần khám thứ hai, 78,00% người tham gia ghi nhận có mùi bình thường. Đối với 18,00%, mùi bất thường xuất hiện nhẹ hoặc ở mức độ vừa phải ở 4,00% người tham gia. Sau khi điều trị bằng Cerviron ® dưới dạng đơn trị liệu, tất cả 50 người tham gia đều trở lại bình thường. Khi sử dụng Cerviron ® kết hợp với điều trị kháng khuẩn, 87,50% trong số 32 bệnh nhân được đánh giá có mùi bình thường, trong khi 3,13% có mùi bất thường nhẹ, trung bình hoặc không thay đổi, như trong Hình 8 .
5. Thay đổi độ pH bình thường
Đối với những thay đổi về độ pH, 83 người tham gia đã được đánh giá ở lần khám thứ 1. Ở lần khám thứ 3, dữ liệu sau được ghi lại: độ pH bình thường ở 42,17% tổng số người tham gia, hơi thay đổi ở 8,43% và bất thường ở 3,61% .
Âm đạo có một hệ sinh thái vi khuẩn năng động với độ pH âm đạo khác nhau. Sự mất cân bằng trong hệ sinh thái đó có thể làm thay đổi độ pH âm đạo và tăng cao đến mức cần phải chăm sóc y tế. Người ta quan sát thấy rằng sau 3 tháng điều trị bằng Cerviron ® 42,17% có độ pH bình thường, 8,43% tổng số người tham gia có độ pH thay đổi một chút và độ pH bất thường được ghi nhận là 3,61%. Độ pH âm đạo bình thường (trong khoảng 3,8 – 4,5) rất quan trọng vì vai trò bảo vệ của nó trong việc ngăn chặn sự nhân lên của nấm men và vi khuẩn. Do đó, vai trò hỗ trợ của thiết bị y tế trong việc ngăn ngừa tái nhiễm đã được chứng minh trên cơ sở vai trò hiệu quả của nó trong việc điều chỉnh độ pH âm đạo không cân bằng.
6. Mức độ hài lòng sau khi sử dụng trứng Cerviron ®
Về mức độ hài lòng của bệnh nhân, nhóm người tham gia đông nhất (76,43%) cho biết họ rất hài lòng với thiết bị y tế và không có bệnh nhân nào được đánh giá tuyên bố mình không hài lòng hoặc rất không hài lòng (xem hình 10 ).
Thảo luận
Thông thường, môi trường âm đạo khỏe mạnh sẽ duy trì sự cân bằng giữa các sinh vật bảo vệ (Lactobacilli âm đạo) và các hệ thực vật kỵ khí và hiếu khí khác. Nồng độ điển hình của dịch âm đạo được duy trì nhờ Lactobacilli sản xuất H 2 O 2 và do đó tạo ra môi trường âm đạo có tính axit. Viêm âm đạo không đặc hiệu (còn gọi là rối loạn sinh lý âm đạo) là sự phá vỡ hệ vi sinh vật âm đạo, gây ra giá trị pH cao hơn và các triệu chứng cụ thể ở âm đạo. Các nghiên cứu gần đây cho thấy rối loạn sinh lý âm đạo ảnh hưởng đến việc thu nhận, tồn tại và tiến triển của vi rút u nhú ở người đối với bệnh tiền ung thư cổ tử cung có liên quan. ( 18 )
Viêm âm đạo thường xuất hiện trong chẩn đoán viêm âm đạo. Cuộc điều tra hiện tại cho thấy thiết bị y tế này làm giảm tình trạng viêm âm đạo, điều này còn được hiểu là làm giảm triệu chứng (giảm đau và rát). Do đó, liệu pháp hỗ trợ Cerviron ® có thể được chỉ định trong 10 hoặc 15 ngày liên tục. Trong khi cân bằng độ pH âm đạo, Cerviron ® có thể giảm viêm âm đạo và cải thiện số lượng cũng như khía cạnh của dịch tiết âm đạo.
Tổng cộng có 111 bệnh nhân đã nhận được noãn âm đạo Cerviron® trong thời gian điều trị 3 tháng và không gặp tác dụng phụ nào liên quan đến việc sử dụng thiết bị y tế. 71 người tham gia đã nhận được trứng Cerviron® dưới dạng đơn trị liệu và 40 người tham gia đã sử dụng thiết bị y tế này kết hợp với các loại kháng sinh khác. Điều này cho phép chúng tôi thu thập thêm dữ liệu lâm sàng về các tác dụng phụ có thể xảy ra trong các chiến lược điều trị khác nhau. Không có tác dụng phụ đã được báo cáo. Do đó, Cerviron ® có thể được áp dụng một cách an toàn cho các dạng viêm âm đạo khác nhau. Khi được thêm vào liệu pháp kháng khuẩn, Cerviron ® có thể khôi phục độ pH âm đạo, giảm viêm và giảm sự phát triển của vi khuẩn. Với nhiều triệu chứng âm đạo, viêm âm đạo có thể gây ra những hậu quả nghiêm trọng về cảm giác khó chịu và đau đớn, mất nhiều ngày đi học hoặc đi làm, hoạt động tình dục và hình ảnh bản thân. Theo báo cáo của các hướng dẫn hiện hành, các triệu chứng âm đạo khó chịu nhất bao gồm ngứa âm hộ, nóng rát, kích ứng, đau, âm đạo có mùi tanh và tiết dịch âm đạo bất thường. ( 19 ) Việc phân biệt các triệu chứng ở âm đạo và âm hộ là quan trọng để đánh giá và điều trị trực tiếp. Viêm âm đạo có liên quan đến các bệnh lây truyền qua đường tình dục và các bệnh nhiễm trùng khác ở đường sinh dục nữ, bao gồm cả HIV cũng như kết quả thai kỳ âm tính. Nhiều phụ nữ có các triệu chứng mãn tính ở âm hộ và âm đạo thực hiện tự dùng thuốc bằng các thuốc bôi tại chỗ (kháng sinh, thuốc chống nấm, corticosteroid và các thuốc kết hợp) và các phương pháp điều trị toàn thân có thể che lấp hoặc làm trầm trọng thêm các triệu chứng, khiến việc chẩn đoán trở nên khó khăn. Trong trường hợp kháng trị với điều trị, chẩn đoán cần được xem xét lại. ( 20 )
Nghiên cứu bằng chứng trong thế giới thực là các nghiên cứu hậu tiếp thị cung cấp thông tin có giá trị liên quan đến hồ sơ hiệu suất và an toàn của thiết bị y tế cũng như hiểu biết rộng hơn về mô hình thực hành và kết quả lâm sàng. Cơ sở lý luận của nghiên cứu này là nhằm mục đích thu thập dữ liệu an toàn trong một nhóm dân số rộng hơn, không đồng nhất hơn. Noãn âm đạo Cerviron ® đã được sử dụng thành công trong điều trị viêm âm hộ âm đạo cấp tính và mãn tính do nguyên nhân cơ học, cũng như trong các tổn thương cổ tử cung có nguồn gốc cơ học, nhưng với số lượng người tham gia nghiên cứu còn hạn chế ( NCT04735705 và NCT04735718 ). ( 21 , 22 )
Kết luận
Xem xét các kết quả của nghiên cứu hiện tại, người ta đã kết luận rằng thiết bị y tế Cerviron ® ovules an toàn khi sử dụng và không có tác dụng phụ nào được báo cáo.
Kết quả cho thấy hầu hết bệnh nhân đều báo cáo sự giảm hoặc không còn các triệu chứng nêu trên sau ba tháng điều trị. Không có sự tồn tại dai dẳng hoặc trầm trọng hơn của các triệu chứng/dấu hiệu lâm sàng được ghi nhận ở bất kỳ người tham gia nào. Sự hiện diện của các triệu chứng ở âm đạo đã được cải thiện có ý nghĩa thống kê sau 90 ngày.\. Xét về mức độ hài lòng được đưa ra, người tham gia chiếm tỷ lệ lớn nhất (khoảng 76,3%) cho biết họ rất hài lòng với thiết bị y tế này và 22,14% hài lòng. Chỉ có 1,43% trong tổng số người tham gia tuyên bố trung lập về mức độ hài lòng. Theo kết luận chung, có vẻ như noãn Cerviron ® có hiệu quả vừa là phương pháp điều trị độc lập vừa là phương pháp điều trị bổ trợ khi được thêm vào các phác đồ điều trị chống nhiễm trùng. Phân tích về việc giảm triệu chứng ở bệnh nhân được điều trị viêm âm đạo cho thấy các triệu chứng đã biến mất sau khi điều trị ở cả hai trường hợp, với tỷ lệ thành công tương tự nhau.
Cần lập kế hoạch nghiên cứu sâu hơn để xác nhận đặc tính hiệu quả và khả năng dung nạp của Cerviron ® khi sử dụng lâu dài (ngăn ngừa tái phát viêm âm đạo) và ở những bệnh nhân bị nhiễm trùng hiếu khí hỗn hợp cũng như khả năng dung nạp thuốc trong thai kỳ.
Kết quả:
Cerviron ® được dung nạp tốt và có hiệu quả khi dùng đơn trị liệu cũng như bổ trợ cho liệu pháp kháng sinh để điều trị viêm âm đạo
Theo https://doi.org/10.1101/2023.05.11.22282141; May 21, 2023
(https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2023.05.11.22282141v1.full)
